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2017诺贝尔化学奖—冷冻电镜

作者:admin   添加时间:2017-10-09 13:42:24   浏览:

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2017诺贝尔化学奖

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瑞典当地时间10411:45,瑞典皇家科学院秘书长戈兰 K 汉森(Gran K. Hansson)在首都斯德哥尔摩宣布,2017年的诺贝尔化学奖获得者是Jacques Dubochet, Joachim and Richard Henderson,以表彰其发明了冷冻电子显微镜,从而在高倍镜下观察到生物分子的结构性分离。(央视记者 杜俊 郝晓丽)

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雅克·杜波谢(Jacques Dubochet

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1942年出生于瑞士,1973年取得瑞士日内瓦大学和巴塞尔大学的博士学位,目前是瑞士洛桑大学生物物理学名誉教授。雅克·杜波谢博士的重要贡献则是在真空环境下使生物分子保持自然形状。几乎是在同期的1978年,迪波什开始解决电子显微镜领域的样品干涸并遭破坏的问题。如前所述,亨德森在细菌视紫红质成像是曾用葡萄糖来保护样品,但这种方法并不普遍适用。




阿希姆·弗兰克(Joachim Frank

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1940年出生于德国,1970年取得德国慕尼黑工业大学博士学位,目前是美国哥伦比亚大学生物化学、分子生物物理学和生物科学教授。阿希姆·弗兰克是冷冻电镜单颗粒分析的鼻祖,耗费十余年时间完成单颗粒三维重构算法及软件Spider。同样是在1975年,弗兰克(Joachim Frank)开始思考如何对电子显微镜获得的二维平面模糊图像进行分析和叠加处理,最终得到更高分辨率的三维立体图像。



理查德·亨德森(Richard Henderson

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1945年出生于苏格兰爱丁堡,1962-1966在爱丁堡大学获得物理学学士学位,1969年取得英国剑桥大学博士学位。分子生物学家和生物物理学家,电子显微镜领域的开创者之一。现年72岁的理查德•亨德森被公认为是这场高分辨率观察生物大分子革命背后的发起者。亨德森于1969年在剑桥大学分子生物学实验室获得X射线晶体学领域的博士学位,此前则是爱丁堡大学物理学背景。博士毕业后在耶鲁大学做博士后研究,最终于1973年回到剑桥大学至今,目前为剑桥大学MRC分子生物学实验室的主任。起初,亨德森试图用传统的X射线晶体学对一种细胞膜中的内嵌蛋白成像,然而晶体制备这一基础关就难以跨越,内嵌蛋白一旦脱离细胞膜,结构迅速坍塌。数年研究无果后,亨德森意识到X射线晶体学已经到了蛋白质结构解析的天花板,必须将目光投向另一种成像技术。亨德森迷茫之际,冷冻电镜的雏形刚刚建立。1968年,同样在剑桥大学MRC分子生物学实验室里,Aron Klug和他的学生DeRosier在Nature上发表了一篇关于利用电子显微镜照片重构噬菌体病毒尾部三维结构的论文,提出并建立了电子显微三维重构的一般概念和方法。Aron Klug因此获得1982年诺贝尔化学奖。1974年,加州大学伯克利分校的Robert Glaeser和他学生Ken Taylor 首次提出冷冻电镜,并测试了冷冻含水生物样品的电镜成像,目的在于降低高能电子对分子结构的损伤,并因此实现高分辨成像。


       2017年诺贝尔化学奖奖颁给了雅克·杜波谢(Jacques Dubochet, 约阿希姆·弗兰克 (Joachim Frank) 和 理查德·亨德森(Richard Henderson),以表彰他们对于冷冻电子显微镜技术的研究发展所作出的贡献,三位科学家同时还简化和改进了生物分子的成像。这项技术使得生物化学迈向了新的时代。我们很有可能在近期内获得原子级别分辨率下的生命复杂机械的详细图像。快速冷冻可以使蛋白质和所在的水溶液环境迅速从溶液态转变为玻璃态,玻璃态能使蛋白质结构保持其天然结构状态,如果以缓慢温和的方式冷冻,这个过程会形成晶体冰,生物分子的结构将被晶格力彻底损坏。低剂量冷冻成像能够保存样品的高分辨率结构信息,确保了从电镜图形中解析蛋白质结构的可能性。与此同时JoachimFrank等则在电镜图像处理算法方面奠定和发展了这项技术的理论基础。

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因为冷冻电子显微镜技术的出现,我们能看到的微观世界从图片左侧的样子,变成了右侧这样。图片来源:The Royal Swedish Academy of Sciences | 制图:Martin Högborn


新科诺奖:在这个前所未有的高清世界里,看见生命的细节


     冷冻电镜(Cryo-EM)能斩获诺贝尔奖在业内并不算意外。只不过,2017年度诺贝尔化学奖公布之后,有评论称再次联想到这一奖项的俗名“诺贝尔理综奖”,奖项背后的获得者均有生物物理学背景,影响最大的领域目前则在生物学。

    生命活动的关键密码在于核酸和蛋白质,核酸因携带遗传物质备受科研界关注,而蛋白质作为生命活动的主要执行者,其结构解析在1960年代崛起。X射线晶体学成像、核磁共振在此前的近80年时间里是生物分子模型的两大主要获得手段。X射线晶体学是最早用于结构解析的实验方法之一。其中关键步骤之一即是,为获得可供X射线衍射的单晶,需要将纯化后的生物样品进行晶体生长。现实情况却是,目前很多复杂的大分子物质难以获得晶体。而核磁共振能解析在溶液状态下的蛋白质结构,因此被认为比晶体结构更能够描述生物大分子在细胞内的真实结构,并且能获得氢原子的结构位置。缺点则在于蛋白质在溶液中往往结构不稳定而难得获取稳定的信号。因此,无论是X射线晶体学成像还是核磁共振,都不能让研究者获得高分辨率的大型蛋白复合体结构,生物结构学领域的发展也因此受困于成像技术。2013年成为了一道分水岭,冷冻电镜在这一年臻于成熟。



揭开生物分子的原子层面纱


    1975年,这一年距离电子显微镜诞生已有40年左右时间,其应用在“死”物质里如火如荼,在生物学领域却被普遍认为“不适用”。强电子束、真空腔,这些环境使得生物样品注定被破坏。然而,亨德森在细菌视紫红质(bR,能吸收光能)上的尝试,证明了电子显微镜在生物领域的适用性。亨德森将未脱离细胞膜的细菌视紫红质直接放置在电子显微镜下进行观察,借助表面覆盖的葡萄糖防止真空干涸,并采用强度更低的电子束流,得出细菌视紫红质在细胞膜上是规整排列且朝向一致。之后,在前述Aron Klug等人提出的三维重构技术的基础上,亨德森和同事获得了细菌视紫红质较为粗糙的三维立体结构图像。这也是历史上第一张膜蛋白领域的三维结构。


    

    冷冻电镜时代的真正来临,还得益于样品制备技术、新一代电子探测器发明、软件算法优化等多方面技术的进步。2013年,加州大学旧金山分校(UCSF))程亦凡和David Julius 的研究组用冷冻电镜首次得到膜蛋白TRPV1 的3.4 埃接近原子级别高分辨率三维结构,这一结果被视为具有里程碑意义。

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